Estradiol z noretysteronem: Activelle i inne

Estradiol z noretysteronem to złożona hormonalna terapia menopauzalna (w charakterystykach produktów leczniczych: HTZ): estrogen z progestagenem w jednym schemacie. Ta karta streszcza charakterystyki produktów leczniczych (ChPL) sześciu preparatów, czyli tabletek Activelle, Kliogest, Novofem i Trisequens oraz plastrów Systen Conti i Systen Sequi, i zestawia je z brytyjskimi wytycznymi NICE NG23 oraz arkuszem opartym na Europejskim kodeksie walki z rakiem (IARC). To informacja ogólna, nie porada: o rozpoczęciu, wyborze i zakończeniu terapii decyduje lekarz.

Porównanie rodzajów terapii (złożona, sam estrogen, tibolon) znajdziesz w artykule hormonalna terapia menopauzalna: rodzaje i ryzyka, a o samej menopauzie w przewodniku o menopauzie. Pokrewne karty: estradiol w terapii menopauzalnej (sam estrogen) i tibolon.

Czym jest i jak działa

Według NICE złożona HTZ to terapia estrogenem i progestagenem. W schemacie ciągłym oba hormony przyjmuje się razem, codziennie. W schemacie sekwencyjnym estrogen przyjmuje się codziennie, a progestagen zwykle przez połowę miesiąca. Poniższe preparaty łączą estradiol z octanem noretysteronu:

W tej terapii estrogen uzupełnia niedobór estrogenów po menopauzie i łagodzi związane z nim dolegliwości. Progestagen dodaje się dlatego, że estrogeny pobudzają błonę śluzową macicy (endometrium), więc sam estrogen zwiększa ryzyko jej przerostu i raka; dodatek progestagenu zmniejsza ryzyko przerostu u kobiet z zachowaną macicą. Według ChPL Activelle schemat ciągły służy m.in. uniknięciu krwawienia z odstawienia, typowego dla terapii cyklicznej lub sekwencyjnej; w badaniach brak miesiączki obserwowano u 90% pacjentek w ciągu 9-12 miesięcy leczenia.

Kody ATC w charakterystykach: schematy ciągłe (Activelle, Kliogest, Systen Conti) mają G03FA01, a sekwencyjne (Novofem, Trisequens, Systen Sequi) G03FB05. W Rejestrze Produktów Leczniczych oba plastry Systen figurują natomiast pod kodem G03CA03, czyli kodem samego estradiolu - to niespójność rejestru z ChPL.

Wskazania według ChPL

• Tabletki: hormonalna terapia zastępcza w celu leczenia objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie. ChPL Activelle i Kliogest wymagają, by od ostatniej miesiączki upłynął co najmniej rok, a ChPL Novofem i Trisequens - co najmniej 6 miesięcy.
• Tabletki: profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie z podwyższonym ryzykiem złamań, które nie tolerują innych leków stosowanych w tym celu albo dla których są one przeciwwskazane (zapis jest w ChPL wszystkich czterech preparatów tabletkowych).
• Plastry Systen Conti i Systen Sequi: w pkt 4.1 jest jedno wskazanie, hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów związanych z menopauzą; nie ma tam progu czasu od ostatniej miesiączki ani profilaktyki osteoporozy.
• ChPL tabletek zaznaczają, że doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

ChPL Activelle każe rozpoczynać HTZ tylko wtedy, gdy objawy menopauzy niekorzystnie wpływają na jakość życia, oraz oceniać stosunek korzyści do ryzyka co najmniej raz w roku. NICE zaleca oferować złożoną HTZ osobom z macicą, a samą estrogenową osobom po całkowitym wycięciu macicy, i stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Dawkowanie i sposób stosowania (według ChPL)

Poniżej zapisy ChPL konkretnych preparatów. Schemat i czas leczenia ustala lekarz.

Tabletki

• Activelle i Kliogest: jedna tabletka doustnie raz na dobę, codziennie, bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia; schemat ciągły dla kobiet z zachowaną macicą.
• Activelle: leczenie zaczyna się od najmniejszej skutecznej dawki i trwa możliwie najkrócej; zwiększenie dawki można rozważyć, gdy po trzech miesiącach objawy nie ustępują zadowalająco.
• Zmiana schematu (Activelle): kobiety niemiesiączkujące i niestosujące HTZ albo przechodzące z innej ciągłej HTZ złożonej mogą zacząć w dowolnym dniu; przy zmianie z HTZ sekwencyjnej leczenie zaczyna się od razu po ustaniu krwawienia z odstawienia.
• Novofem (schemat sekwencyjny, 28 dni): najpierw 16 dni czerwonych tabletek (sam estradiol), potem 12 dni białych (estradiol z noretysteronem); następnego dnia po ostatniej białej zaczyna się nowe opakowanie od czerwonej. Rozpoczęciu kolejnego cyklu zwykle towarzyszy krwawienie podobne do miesiączkowego.
• Trisequens (schemat sekwencyjny, 28 dni): 12 dni niebieskich tabletek (sam estradiol), 10 dni białych (estradiol z noretysteronem), 6 dni czerwonych (sam estradiol); regularne złuszczanie endometrium zwykle następuje podczas czerwonych tabletek.
• Pominięta tabletka: ChPL Activelle, Kliogest, Novofem i Trisequens każą przyjąć ją jak najszybciej w ciągu następnych 12 godzin, a po dłuższym czasie nieprzyjętą tabletkę wyrzucić; pominięcie może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia lub plamienia.

Plastry (Systen Conti, Systen Sequi)

• Systen Conti: plaster zmienia się dwa razy w tygodniu, bez przerw; każdy zostaje na skórze 3-4 dni.
• Systen Sequi: kolejno 4 plastry Systen 50, potem 4 plastry Systen Conti; cykl powtarza się bez przerw. Plastry zmienia się co 3 lub 4 dni; krwawienie z odstawienia wystąpi u większości pacjentek po rozpoczęciu plastra z progestagenem.
• Miejsce: czysta, sucha, zdrowa i nieuszkodzona skóra tułowia poniżej talii. Plastra nie wolno stosować na piersiach ani w ich okolicy, a do tego samego miejsca wraca się dopiero po co najmniej tygodniu.
• Gdy plaster się odklei, trzeba go natychmiast zastąpić nowym, ale zachować dotychczasowy dzień zmiany; zapomniany plaster przykleja się jak najszybciej, też bez zmiany terminu następnej wymiany; w Systen Sequi odklejony plaster zastępuje się jak najszybciej plastrem tego samego rodzaju (Systen 50 lub Systen Conti). Prysznic i kąpiel nie wymagają zdejmowania plastra, a przed sauną ChPL zaleca go zdjąć.
• ChPL zaznaczają brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet powyżej 65. roku życia.

NICE: osobom odstawiającym HTZ należy zaproponować wybór między stopniowym zmniejszaniem a natychmiastowym zakończeniem. Stopniowe zmniejszanie może ograniczyć nawrót objawów w krótkim okresie, a w dłuższym okresie nie ma różnicy w objawach.

Kto nie powinien stosować (przeciwwskazania z ChPL)

Poniżej pełna lista z pkt 4.3 ChPL Activelle. ChPL Kliogest, Novofem i Trisequens mają w pkt 4.3 tę samą treść, w nieco innej kolejności. ChPL Activelle zaleca natychmiast przerwać leczenie, jeśli wystąpi którekolwiek przeciwwskazanie.

• rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi
• rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. raka endometrium)
• niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych
• nieleczona hiperplazja endometrium
• przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny)
• czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego)
• ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu gdy wyniki prób wątrobowych nie wrócą do normy
• nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• porfiria

Plastry Systen Conti i Systen Sequi: własna lista

Pkt 4.3 obu ChPL Systen ma tę samą treść. Obejmuje raka piersi (rozpoznanego, podejrzewanego lub w wywiadzie), estrogenozależny nowotwór złośliwy, niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych, chorobę wątroby, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, porfirię i nadwrażliwość, a ponadto zawiera pozycje różniące się od ChPL tabletek:

• ciąża lub karmienie piersią (w ChPL tabletek ciąża i karmienie są w pkt 4.6 jako „niewskazane”, a nie w pkt 4.3)
• nieleczona atypowa hiperplazja endometrium (w tabletkach: nieleczona hiperplazja endometrium)
• znane stany zwiększonego krzepnięcia krwi, trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny)
• czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. incydent naczyniowo-mózgowy, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego)

To skrót zestawienia różnic; pełne listy są w pkt 4.3 ChPL danego preparatu.

Ostrzeżenia i ryzyko: ChPL, NICE i IARC

Liczby w ChPL pochodzą z największego badania z placebo (WHI) oraz z największej metaanalizy badań prospektywnych. WHI dotyczyło innej kombinacji hormonów niż w tych preparatach: skoniugowanych estrogenów końskich z octanem medroksyprogesteronu. NICE rozróżnia rodzaj terapii, schemat i drogę podania, więc tam, gdzie to ważne, pokazuję oba stanowiska obok siebie. Wytyczne NICE NG23 były ostatnio zaktualizowane 15 kwietnia 2026.

Rak piersi

• ChPL Activelle: wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu z progestagenem lub samego estrogenu, zależne od czasu trwania terapii; przy HTZ złożonej wzrost uwidacznia się po około 3 (1-4) latach. W ChPL podano 2-krotnie zwiększone ryzyko przy leczeniu złożonym dłuższym niż 5 lat, a przy samym estrogenie wzrost jest mniejszy.
• Po odstawieniu dodatkowe ryzyko z czasem maleje; jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.
• NICE (złożona HTZ, osoby bez raka piersi w wywiadzie): ryzyko rośnie z czasem stosowania, jest większe u osób aktualnie stosujących niż u tych, które stosowały wcześniej, i po odstawieniu maleje, ale utrzymuje się co najmniej 10 lat; jest też bardzo niewielki wzrost ryzyka zgonu z powodu raka piersi.
• NICE: ryzyko przy HTZ sekwencyjnej jest mniejsze niż przy ciągłej złożonej, ale większe niż bez HTZ.
• NICE: nie ma wystarczających dowodów, by ocenić, czy ryzyko różni się dla preparatów z mikronizowanym progesteronem lub dydrogesteronem w porównaniu z innymi progestagenami; noretysteronu to zdanie nie wymienia.
• Arkusz oparty na Europejskim kodeksie walki z rakiem (IARC): HTZ może łagodzić objawy menopauzy, ale zwiększa też ryzyko niektórych nowotworów, w tym piersi, błony śluzowej macicy i jajników, a ryzyko rośnie przy dłuższym stosowaniu. Arkusz zaleca w miarę możliwości unikać HTZ lub ją ograniczać, a po rozpoczęciu stosować ją jak najkrócej i w jak najmniejszych dawkach.
• ChPL Activelle: HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość piersi w obrazie mammograficznym i może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi.

Ryzyko w liczbach według ChPL Activelle (największa metaanaliza badań prospektywnych; kobiety rozpoczynające HTZ w wieku 50 lat, BMI 27, wyjściowa zapadalność w Anglii w 2015 r.):

ChPL zastrzega, że częstość raka piersi różni się między państwami UE, więc liczba dodatkowych przypadków zmienia się proporcjonalnie. ChPL Systen Conti podaje te same liczby. W badaniu WHI (50-79 lat, 5 lat leczenia) przy skoniugowanych estrogenach końskich z octanem medroksyprogesteronu współczynnik ryzyka wyniósł 1,2 (1,0-1,5), czyli 4 (0-9) dodatkowe przypadki na 1000 kobiet; w ChPL Activelle, Kliogest, Novofem i Trisequens w ramieniu placebo było 17 przypadków na 1000, a w ChPL Systen 14. Przy samych estrogenach (kobiety po usunięciu macicy) współczynnik wyniósł 0,8 (0,7-1,0), a badanie nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. Po ograniczeniu analizy do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem ryzyko złożonej HTZ nie wzrosło w pierwszych 5 latach, a po 5 latach było większe niż u niestosujących.

Rak endometrium i jajnika

• ChPL Activelle: u kobiet z zachowaną macicą sam estrogen przez długi czas zwiększa ryzyko hiperplazji i raka endometrium; przy samych estrogenach ryzyko jest 2 do 12 razy większe niż u niestosujących, w zależności od czasu i dawki, i może pozostać podwyższone ponad 10 lat po zakończeniu.
• Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ; sam estrogen to według ChPL Activelle, Kliogest, Novofem i Trisequens od 5 do 55 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 50-65 lat, a według ChPL Systen od 10 do 60.
• Dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu wzrostowi; w badaniu Million Women Study 5 lat HTZ złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększyło ryzyka (RR 1,0; 0,8-1,2).
• Niespójność w ChPL Trisequens: schemat dawkowania ma progestagen przez 10 dni, pkt 4.4 mówi o cyklicznym progestagenie przez co najmniej 10 dni, a pkt 4.8 o co najmniej 12 dniach w cyklu. W ChPL Novofem pkt 4.4 i 4.8 mówią o 12 dniach.
• NICE: ryzyko raka endometrium maleje przy ciągłej HTZ złożonej, a przy sekwencyjnej może nieznacznie rosnąć, tym bardziej, im dłuższe stosowanie, im mniej dni progestagenu w cyklu i im większa dawka estrogenu.
• Rak jajnika: metaanaliza 52 badań w ChPL Systen Conti wykazała zwiększone ryzyko u aktualnie stosujących HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56); u kobiet w wieku 50-54 lat 5 lat HTZ to około 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 użytkowniczek, przy 2 na 2000 u niestosujących. NICE: bardzo niewielki wzrost ryzyka raka jajnika przy HTZ złożonej.

Zakrzepica żylna

• ChPL Activelle: stosowanie HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej), a zdarzenia te są bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania.
• WHI według ChPL Activelle, 50-59 lat, 5 lat: doustna HTZ złożona - w ramieniu placebo 4 przypadki na 1000, współczynnik ryzyka 2,3 (1,2-4,3), 5 (1-13) dodatkowych przypadków na 1000; doustny sam estrogen (kobiety po usunięciu macicy) - 7 na 1000, 1,2 (0,6-2,4), 1 (-3-10).
• NICE: ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej nie rośnie przy HTZ przezskórnej, rośnie przy doustnej i jest większe przy doustnej niż przy przezskórnej. ChPL Systen Conti i Systen Sequi podają jednak dla HTZ, bez rozróżnienia drogi podania, 1,3-3-krotny wzrost ryzyka ŻChZZ, a przebyta lub aktualna ŻChZZ jest w nich przeciwwskazaniem. Tabela WHI w ChPL dotyczy leczenia doustnego (w ChPL Systen Conti tabele są opisane jako „doustne leczenie”).
• Uznane czynniki ryzyka według ChPL Activelle to m.in. starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI powyżej 30), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Przy długotrwałym unieruchomieniu związanym z planowaną operacją zaleca się okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem.
• Objawy wymagające niezwłocznego kontaktu z lekarzem: bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność.

Udar mózgu i choroba wieńcowa

• ChPL Activelle: złożona HTZ i sam estrogen wiążą się z 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego; ryzyko udaru krwotocznego nie rośnie. Względne ryzyko nie zależy od wieku, ale ponieważ ryzyko bazowe silnie rośnie z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ rośnie z wiekiem.
• WHI w ChPL Activelle (połączone dane, 50-59 lat, 5 lat): w ramieniu placebo 8 przypadków na 1000, współczynnik ryzyka 1,3 (1,1-1,6), 3 (1-5) dodatkowych przypadków na 1000. ChPL Systen Conti i Systen Sequi również podają, że HTZ złożona i sam estrogen wiążą się ze zwiększeniem do 1,5 razy ryzyka udaru niedokrwiennego; zastrzeżenie, że nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy także innych leków niż użyte w WHI, odnosi się w tych ChPL do oszacowań z badania WHI.
• NICE: ryzyko udaru raczej nie rośnie przy złożonej HTZ z estrogenem przezskórnym; rośnie przy złożonej HTZ z estrogenem doustnym, tym bardziej, im większa dawka estrogenu i dłuższe leczenie, np. powyżej 5 lat, oraz im później zaczęto terapię.
• Choroba wieńcowa - ChPL i NICE różnią się: według ChPL Activelle względne ryzyko choroby wieńcowej przy złożonej HTZ jest nieznacznie zwiększone, a dowodów na ochronę przed zawałem brak; według NICE ryzyko choroby wieńcowej nie rośnie przy złożonej HTZ.
• Otępienie: ChPL Activelle mówi o prawdopodobnym ryzyku demencji u kobiet zaczynających HTZ po 65. roku życia i o tym, że HTZ nie poprawia funkcji poznawczych; NICE - że ryzyko może rosnąć, jeśli złożoną HTZ rozpoczęto w wieku 65 lat lub później.

Inne ostrzeżenia

• ChPL Activelle każe uważnie obserwować kobiety, u których występują lub występowały m.in. mięśniaki macicy lub endometrioza, nadciśnienie, choroby wątroby, cukrzyca, kamica żółciowa, migrena lub nasilone bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, padaczka, astma i otoskleroza (skrót, pełna lista w pkt 4.4).
• Przed rozpoczęciem HTZ ChPL Activelle, Kliogest, Novofem, Trisequens, Systen Conti i Systen Sequi każą zebrać pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny; kobiety mają zgłaszać lekarzowi zmiany w piersiach (zapis o tym jest m.in. w ChPL Activelle i Systen Conti).
• Rak piersi u krewnych pierwszego stopnia jest w ChPL Activelle, Kliogest, Novofem, Trisequens, Systen Conti i Systen Sequi wymieniony wśród czynników ryzyka nowotworów estrogenozależnych, przy których potrzebna jest ścisła obserwacja.
• Niedoczynność tarczycy: ChPL Kliogest, Novofem, Systen Conti i Systen Sequi każą kobietom leczonym hormonami tarczycy regularnie kontrolować jej czynność podczas HTZ. W ChPL Activelle i Trisequens nie znalazłem takiego zapisu (poza opisem wpływu estrogenów na wyniki badań, np. stężenie TBG).
• Zatrzymywanie płynów: według ChPL Activelle, Kliogest i Trisequens kobiety z niewydolnością krążenia lub nerek, a według ChPL Novofem, Systen Conti i Systen Sequi kobiety z zaburzoną czynnością serca lub nerek, wymagają szczególnej kontroli.
• Leczenie przeciwzakrzepowe: ChPL Activelle, Kliogest, Novofem, Trisequens, Systen Conti i Systen Sequi każą dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka HTZ u kobiet przewlekle leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (przeciwkrzepliwymi).
• Systen Conti i Systen Sequi: ChPL zaznacza, że indukcja enzymów przez niektóre leki może ograniczyć ochronne działanie przeciw rozrostowi endometrium zależnemu od estrogenów, obok osłabienia działania i nieplanowego krwawienia.
• Natychmiast przerwać leczenie należy według ChPL Activelle przy żółtaczce lub zaburzeniach czynności wątroby, istotnym wzroście ciśnienia tętniczego, bólach głowy typu migrenowego oraz w ciąży.
• Kobiety z wcześniej stwierdzoną hipertrójglicerydemią wymagają ścisłego monitorowania; estrogeny mogą też wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego.
• ChPL Systen Conti zaznacza, że produkt nie służy do antykoncepcji. (To rada redakcji, nie zapis ChPL: nie traktuj żadnego z tych preparatów jako zabezpieczenia przed ciążą bez ustalenia tego z lekarzem.)

Krwawienia podczas leczenia

ChPL Activelle: w pierwszych miesiącach mogą wystąpić krwawienia lub plamienia; jeśli utrzymują się dłużej niż kilka pierwszych miesięcy, pojawiają się później albo trwają po zakończeniu leczenia, trzeba ustalić przyczynę, w tym wykonać biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu. W badaniu z Activelle krwawienie lub plamienie wystąpiło u 27% pacjentek w pierwszych trzech miesiącach i u 10% w miesiącach 10-12. NICE: u osób z macicą krwawienie z pochwy jest częstym działaniem niepożądanym w ciągu pierwszych 6 miesięcy systemowej HTZ i w ciągu 3 miesięcy od zmiany dawki lub preparatu; po tym czasie należy szybko zgłosić się do lekarza.

Interakcje

Według ChPL Activelle metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów wątrobowych, zwłaszcza cytochromu P-450, m.in. leków przeciwpadaczkowych (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i przeciwbakteryjnych (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz); może to klinicznie osłabić działanie hormonów i zmienić profil krwawień.

• Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, choć są silnymi inhibitorami enzymów wątrobowych, podane z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące; podobnie preparaty z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów.
• Leki hamujące enzymy wątrobowe, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych Activelle; jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zwiększać jej stężenie, a także stężenie kreatyniny i aktywność transaminaz we krwi.
• Lamotrygina: interakcji z HTZ nie badano, ale ChPL przewiduje taką możliwość, co może zmniejszyć kontrolę napadów padaczkowych.
• Leki na wirusowe zapalenie wątroby typu C (ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem, z dazabuwirem lub bez, oraz glekaprewir z pibrentaswirem): przy estrogenach innych niż etynyloestradiol, takich jak estradiol, częstość wzrostu aminotransferaz była podobna jak u niestosujących estrogenów, ale ze względu na małą liczbę kobiet ChPL zaleca ostrożność (w ChPL Systen także przy sofosbuwirze z welpataswirem i woksylaprewirem).
• Plastry: ChPL Systen Conti zauważa, że przy podaniu przezskórnym omijany jest efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, więc induktory enzymów mają być może mniejszy wpływ na estrogeny stosowane transdermalnie niż na doustne; wymienia m.in. barbiturany, hydantoinę, karbamazepinę, ryfampicynę, ryfabutynę i bozentan.

Z ostrożności (to rada redakcji, nie zapis ChPL) o każdym nowym leku, także ziołowym, warto zapytać lekarza lub farmaceutę. Zob. też: antykoncepcja a leki: interakcje (to rada redakcji: tamten artykuł dotyczy antykoncepcji, więc jego zasady nie przenoszą się wprost na terapię menopauzalną).

Ciąża i karmienie piersią

• Tabletki (ChPL Activelle, Kliogest, Novofem, Trisequens): stosowanie jest niewskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią; jeśli w trakcie leczenia okaże się, że pacjentka jest w ciąży, leczenie trzeba natychmiast przerwać. Według tych ChPL dane kliniczne z ograniczonej liczby ciąż wykazują niekorzystny wpływ noretysteronu na płód, a przy dawkach większych niż w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich.
• Plastry (ChPL Systen Conti i Systen Sequi): stosowanie jest przeciwwskazane w ciąży i w czasie karmienia piersią; według tych ChPL dane od niewielkiej liczby narażonych kobiet nie wykazują niepożądanego działania octanu noretysteronu na płód, a maskulinizację płodów żeńskich stwierdzano przy dawkach większych niż w antykoncepcji i HTZ. To jedna z różnic między ChPL: oceny danych o noretysteronie w ciąży są sformułowane przeciwnie.
• Wyniki badań epidemiologicznych u kobiet niezamierzenie narażonych na estrogeny z progestagenami wskazują według ChPL Activelle na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Dane o płodności: w ChPL Activelle brak.

Działania niepożądane

• Activelle: najczęściej krwawienia z dróg rodnych oraz ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10% do 20% pacjentek; krwawienia zwykle występowały w pierwszych miesiącach, a ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach. W ChPL Kliogest podano przedział około 10% do 30%, a w ChPL Novofem najczęstsze były tkliwość piersi i ból głowy (u co najmniej 10% pacjentek), ale dane pochodzą z badań produktów podobnych do Novofem. W ChPL Trisequens najczęstsze były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10% do 20% pacjentek.
• Systen Conti (196 osób w 3 badaniach): reakcja w miejscu podania 11,7%, ból głowy 8,2%, zaburzenia miesiączkowania 7,1%, ból piersi 5,1%. Systen Sequi (165 osób w 2 badaniach): reakcja w miejscu podania 14,6%, ból głowy 7,9%, ból piersi 6,1%, depresja 5,5%.
• Zgłaszane po wprowadzeniu Activelle do obrotu m.in.: rak endometrium, reakcje nadwrażliwości, bezsenność, zawroty głowy, udar, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia widzenia, choroba pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa, obrzęk naczynioruchowy, hiperplazja endometrium, wzrost ciśnienia krwi (wybór, pełna lista w pkt 4.8).

Jeśli wystąpią objawy zakrzepicy (bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), jak najszybciej skontaktuj się z lekarzem (zob. wyżej).

Komunikaty regulatora

Przy pracy nad kartą (29-10-2026) przeszukano internet pod kątem komunikatów bezpieczeństwa (DHPC, zalecenia PRAC) o HTZ z estradiolem i noretysteronem z lat 2025-2026 i przeszukano słowami kluczowymi (noretysteron, estradiol, HTZ) wykazy zaleceń PRAC dotyczących sygnałów z 9-03-2026 i 6-07-2026. Nie znaleziono nowego komunikatu, ale to nie dowodzi, że go nie ma, dlatego decydują aktualne ChPL i ulotka konkretnego preparatu oraz zalecenia lekarza. Znaleziony komunikat EMA o estradiolu (20-02-2020) dotyczy kremów z estradiolem 0,01% do stosowania miejscowego i nie obejmuje tych preparatów.

Status w Polsce i produkty w rejestrze

W Rejestrze Produktów Leczniczych (odczyt z 29-10-2026) produkty złożone estradiolu (w tym jeden z walerianianem estradiolu) z octanem noretysteronu w hormonalnej terapii menopauzalnej mają w odczycie 9 ważnych pozwoleń, wszystkie z kategorią dostępności Rp, czyli na receptę. Odczyt prowadzono według substancji estradiol i kodów ATC G03FA, G03FB i G03CA03.

Karta opiera się na ChPL Activelle, Kliogest, Novofem, Trisequens, Systen Conti i Systen Sequi. Cliovelle zawiera walerianian estradiolu i ma własną charakterystykę, której tu nie streszczono; dwa pozostałe pozwolenia Trisequens należą do Delfarma Sp. z o.o. i InPharm Sp. z o.o. Aktualne dane sprawdzisz w Rejestrze Produktów Leczniczych. Status może się zmienić, dlatego warto go sprawdzić w rejestrze (to rada redakcji).

Pozostałe preparaty terapii menopauzalnej

• Estradiol: karta substancji
• Tibolon: karta substancji
• Menopauza i perimenopauza: objawy i rozpoznanie
• Hormonalna terapia menopauzalna: rodzaje i ryzyka
• Suchość pochwy w menopauzie: leczenie wg NICE

Źródła

Stan źródeł: 29-10-2026, data przeglądu karty: 29-10-2026, następny przegląd do 04-2027. Autor: Redakcja e-umed.pl. Treść nie przeszła recenzji lekarskiej.

• Charakterystyki Produktów Leczniczych z Rejestru Produktów Leczniczych URPL, pobrane 29-10-2026: Activelle 1 mg + 0,5 mg (Novo Nordisk), Kliogest (Novo Nordisk), Novofem (Novo Nordisk), Trisequens (Novo Nordisk), Systen Conti oraz Systen Sequi (Theramex Ireland), pkt 4.1 do 4.9 i 5.1
• NICE guideline NG23 „Menopause: identification and management” (opublikowane 12-11-2015, ostatnia aktualizacja 15-04-2026), pkt 1.8 i tabele skutków „Combined HRT versus no HRT”, nice.org.uk, pobrane 05-10-2026
• Arkusz „Czy hormonalna terapia zastępcza zwiększa ryzyko zachorowania na raka?” (BUMPER/Fisabio, na podstawie 4. edycji Europejskiego kodeksu walki z rakiem, IARC, 2024), pobrany 05-10-2026
• EMA, komunikat DHPC dotyczący kremów z estradiolem (20-02-2020), ema.europa.eu, sprawdzony 29-10-2026 (poza zakresem karty)
• Rejestr Produktów Leczniczych URPL (rejestry.ezdrowie.gov.pl), kategoria dostępności i lista produktów, odczyt z 29-10-2026